Ранние литературные опыты Гранина относятся ко второй половине 1930-х годов. В 1937 году в журнале «Резец» напечатаны его первые рассказы «Возвращение Рульяка» и «Родина». Началом своей профессиональной литературной деятельности писатель считает публикацию рассказа «Вариант второй» в 1949 году в журнале «Звезда». Тогда же, по просьбе однофамильца, писателя Юрия Германа, взял себе псевдоним Гранин. Первый роман «Искатели», принесший писателю известность, был опубликован в 1955 году.

У Даниила Гранина есть удивительные качества, делающие его особенным в сравнении с любыми другими литераторами, вознесенными всенародным признанием на самые высокие пьедесталы. Он был сомневающийся тогда, когда иным, казалось бы, все ясно, задающий вопросы там, где другие учат жить. Он не воевал с властью и не льнул к ней, не играл в загадочность, не рассказывал, что пишет под диктовку Бога, не «пиарился», не стремился в президиумы, не требовал почестей.

Даниила Гранина называли писателем-философом исследователем человеческих душ. Со своим грузом прожитых лет он уже при жизни представлял собой целую эпоху.

Творчество Даниила Александровича – многообразный мир самобытного мастера современной прозы. Его произведения проникнуты искренней любовью к людям, к России, ее великой истории и традициям, поднимают важные нравственные, мировоззренческие проблемы. Каждое произведение Д. Гранина – это гимн Человеку, его мечтам и надеждам, его желанию сделать мир лучше. Герои книг – честные, добрые, умные люди, которые проходят через жизненные испытания с высоко поднятой головой.

Д. А. Гранин писал об инженерах, научных работниках, ученых, о научном творчестве – все это было его темой, его окружением, его друзьями. ХХ съезд партии стал решающим рубежом для Гранина. Он заставил по-иному увидеть и войну, и себя, и прошлое. В 1956 году в журнале «Новый мир» был опубликован рассказ Гранина «Собственное мнение», вызвавший общественный резонанс и резкую критику за якобы «искажение показа нашей жизни» («Октябрь», 1957, № 1); он был оценен как «антихудожественное, безыдейное и по существу вредное произведение» («Партийная жизнь», 1956, № 17).

В 1962 году Гранин опубликовал роман «Иду на грозу». Его герои – молодые физики, занятые проблемой исследования атмосферного электричества. Автор продолжил разговор об опасности для общества лжеученых демагогов и предвосхитил актуальность экологической проблематики. В начале 60-х гг. романы писателя пользовались большой популярностью, были своеобразным жизненным ориентиром для юношества. Его герои заражали влюбленностью в науку, стремлением к открытиям, преобразованию окружающего мира, одержимостью своим делом.

В 60-е годы ученые-физики казались Д. А. Гранину главными героями того времени.

Гранин утверждал необходимость свободного развития личности, выступал против господства авторитарной власти, гипноза должностей и в романе «После свадьбы» (1958), и в повести «Кто-то должен» (1970).

В повести-притче «Кто-то должен» он, как и раньше, изобличает открытую продажность в среде чиновников и ученых, но на сей раз не предлагает никакой альтернативы. В повести нет положительных героев. Это притча о нравственном перевертыше. Вначале преуспевающий кандидат наук Дробышев отнимает у неудачника Селянина его наивную веру в то, что кто-то должен поступить по-рыцарски, благородно и порядочно. А затем Селянин, освоив науку подлости, разрушает планы самого Дробышева.

Романы, повести, сценарии, рецензии, очерки. Писатель пытался освоить разные жанры, вплоть до фантастики. Пытаясь на реальных примерах решить давно занимавшую его проблему соотношения науки и нравственности, писатель обращается к документальной прозе. Его новые герои – всесторонне образованный энтомолог А. А. Любищев («Эта странная жизнь», 1974), глава атомщиков И. В. Курчатов («Выбор цели», 1975), великий генетик Н. В. Тимофеев-Ресовский («Зубр», 1987). Повесть «Зубр»стала событием общественной жизни, ее созданием Гранин первым сказал свое слово в пользу гражданской реабилитации Тимофеева-Ресовского. Гранин также пишет биографии ученых прошлого: француза Ф. Араго («Повесть об одном ученом и одном императоре», 1971), русских физиков М. О. Доливо-Добровольского (очерк «Далекий подвиг», 1951) и В. В. Петрова (очерк «Размышления перед портретом, которого нет», 1968).

Д. А. Гранин создает ряд произведений, посвященных военной теме, в том числе документальную повесть «Клавдия Вилор» (1976) о героической судьбе К. Д. Бурим, которая во время войны прошла сквозь ранения, плен, концлагерь, гестапо, а вернувшись домой, в 1946 году была исключена из партии. Воспоминания Вилор и документы слиты с размышлениями самого писателя, с его прямо выраженной личной позицией.

Роман «Картина» (1980) ознаменовал возврат Гранина от документальных произведений к тому, что он называет «сочиненной литературой». Перед читателем разворачивается откровенно экспериментальный сюжет о поисках смысла жизни, об ответственности человека перед будущим, о его сопричастности историческим процессам.

В 1977–1981 годы Гранин публикует «Блокадную книгу», главный документальный труд, написанный в соавторстве с А. Адамовичем. Собственные воспоминания автора чередуются со свидетельствами большого ученого Г. Князева, школьника Юры Рябинкина, жены военнослужащего Л. Охапкиной. В книгу включены сотни рассказов других людей, переживших блокаду, читатели впервые узнали о том, чем в реальности была блокада Ленинграда и на что способны люди в этих обстоятельствах.

Публицистика Гранина в 80–90-х годы продолжает центральную тему всего его творчества, которую сам писатель обозначил так: «...одно обличение – это еще не искусство. Искусство требует, очевидно, еще и печали, и любви».

В 1990 году писатель публикует повесть «Наш дорогой Роман Авдеевич»(«Нева», № 11), продолжает писать об ученых, но в новом для себя жанре. «Бегство в Россию» («Новый мир», 1994, № 7–9) – своеобразный авантюрный роман с лирическими, публицистическими и философскими отступлениями, элементами детектива об американских физиках Дж. Баре и А. Саранте, сотрудничавших с советской разведкой. После этого Гранин погрузился в изучение петровской эпохи, итогом чего стала книга «Вечера с Петром Великим»(2000), посвященная двум последним годам правления царя-реформатора. Книга получила Государственную премию и стала основой для телесериала «Петр Первый. Завещание», снятого в 2011 году режиссером В. Бортко. В последние годы жизни Д. А. Гранин посвятил себя мемуарам – «Причуды моей памяти» (2009), «Все было не совсем так» (2010). Несмотря на фрагментарность и сложность композиции, они представляют большой интерес как свидетельство очевидца о ключевых моментах истории России в ХХ в.

Одной из главных тем в творчестве для писателя стала война. Как он говорил: «Надо уметь прощать, но надо уметь и помнить. Вспоминать про годы войны тяжело. Но память о погибших миллионах, десятках миллионов наших солдат необходима».

Даниил Гранин никогда не забывал о Великой Отечественной войне, хотя начал писать о ней не сразу – нужно было время осмыслить пережитое. В 1968 году вышла повесть «Наш комбат», которая произвела огромное впечатление на читателей и вызвала споры, потому что ставила непривычные вопросы о войне.

В 2012 году за книгу «Мой лейтенант» о малоизвестной стороне Великой Отечественной войны – войны окопной, Даниил Гранин был удостоен литературной премии «Большая книга», а 2013 году – премии «Лучший роман года».

Как писатель он работал до последнего вздоха. Автор более пятидесяти книг, он мог бы ничего не писать в глубокой старости. Но, может быть, секрет его долголетия в том и заключался, что он работал до конца? Последний его роман, изданный в 2017 году, был… о любви. «Она и все остальное» – так он называется.

Герои произведений Даниила Гранина нашли свое воплощение в кино. По его сценариям или при его участии сняты киноленты на «Ленфильме»: «Искатели», «После свадьбы», «Иду на грозу», «Первый посетитель». На «Мосфильме»: «Выбор цели». Телевидение экранизировало «Однофамильца» и «Дождь в чужом городе».